Les ERO participent aux voies de signalisation cellulaire :
L’activation des récepteurs du TNF déclenche la production d’ERO, ce qui accroît la phosphorylation (P) de l’inhibiteur de NF-κB (IκB) et entraîne l’ubiquitination (Ub) de l’IκB et sa dégradation protéasomale. Le NF-κB libre subit une translocation vers le noyau pour amorcer la transcription. Les ERO déclenchent aussi la glutathionylation oxydative du NF-κB, ce qui réduit son affinité de liaison à l’ADN. En normoxie, les prolyl-hydroxylases (PH) hydroxylent l’HIF1α, ce qui lui permet d’être reconnu par la protéine suppresseur de tumeur VHL du complexe de la ligase E3, et favorise sa dégradation protéasomale. En hypoxie, la production d’ERO augmente, ce qui inhibe les PH et entraîne l’accumulation d’HIF1α et son transfert vers le noyau par translocation où il sert de médiateur de la transcription génique. La production d’ERO par les NADPH-oxydases (NOX) après l’activation des récepteurs inhibe les protéines tyrosines phosphatases (PTP), ce qui augmente la phosphorylation et la transduction des signaux des tyrosines kinases (TK). L’ATM kinase est directement activée par les ERO par homodimérisation médiée par les ponts disulfures, ce qui entraîne la phosphorylation de la protéine du choc thermique 27 et l’activation subséquente du G6PD. La hausse de la NADPH qui s’ensuit contribue au maintien de l’homéostasie des réactions d’oxydo-réduction cellulaires. La liaison des disulfures médiée par les ERO peut également entraîner une hétérodimérisation, comme c’est le cas entre les facteurs transcriptionnels FOXO et l’acétyltransferase p300/CBP, à l’origine de l’acétylation des protéines FOXO et de l’activation de la transcription génique.
Régulation de la transcription :
L’induction de la transcription du gène VEGF par l’HIF1α est augmentée par la localisation périnucléaire médiée par la dynéine des mitochondries (mt). Les ERO mitochondriales entrent dans le noyau par diffusion et favorisent l’oxydation des nucléotides guanine, formant ainsi la 8-oxoguanine (8OG). La régulation transcriptionnelle en aval de l’activation des récepteurs (p. ex., AR, OR, MYC) consiste également en une modification de l’ADN par les ERO. La 8OG utilise le mécanisme de réparation par excision de bases, et les cassures de l’ADN produites par l’OGG1 (8OG ADN glycosylase 1) permettent l’activation de la transcription.
Nathan, C. et Cunningham-Bussel, A. Nat Rev Immunol. 2013;13:349-361.
ADN, acide désoxyribonucléique; cAMP, adénosine monophosphate cyclique; ERO, espèces réactives de l’oxygène; HIF1α, facteur 1-alpha inductible par l’hypoxie; NF-κB, facteur nucléaire kappa B; R-TNF, récepteur du facteur de nécrose tumoral; VEGF, facteur de croissance de l’endothélium vasculaire.
